我们离治愈2型糖尿病还有多远？

作者：安德鲁-斯图尔特，医学博士，向哈莉-莱文讲述

2型糖尿病是世界上最大的健康问题之一。它影响到全球约4亿人。如果不加以控制，它可能导致危险的并发症，如肾衰竭、失明、心脏病发作和中风。但是，尽管市场上有超过30种不同的药物来帮助控制这种疾病和预防这些问题，但没有一种药物能提供真正的治疗。

原因之一是，直到最近，我们还不太了解这个问题的全部范围。二十年前，如果你要求糖尿病专家解释2型糖尿病的原因，他们会说是胰岛素抵抗。胰岛素是一种由胰腺制造的激素，它帮助你血液中的葡萄糖进入你的肌肉、脂肪和肝脏的细胞，在那里被用作能量。但是当你有胰岛素抵抗时，这些肌肉、脂肪和肝脏细胞对胰岛素没有良好的反应。因此，你的胰腺不得不制造越来越多的胰岛素来进行补偿。随着时间的推移，这可能导致2型糖尿病。

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现在，我们知道问题的一部分还在于你的β细胞。这些是你的胰腺中实际产生胰岛素的细胞。我们的身体在我们生命的头几年里制造了大部分的β细胞。但有些人比其他人制造得更多。因此，如果他们在生命后期开始出现胰岛素抵抗，他们的身体仍然有足够的β细胞来维持胰岛素的生产。但如果他们不这样做，他们所拥有的β细胞就会工作得太辛苦，最终死亡。这些人最终会患上2型糖尿病。

在西奈山，我们的目标是找到能够使这些产生胰岛素的β细胞再生的药物。如果你做到这一点，那么就有可能真正治愈2型糖尿病。早在2015年，我们就发现了一种可能做到这一点的药物，叫做harmine。这种药物天然存在于世界各地的一些植物中，它阻断了β细胞中一种叫做DYRK1A的酶。当你这样做时，它会导致β细胞的繁殖。我们的研究发现，Harmine治疗实际上使糖尿病小鼠的β细胞数量增加了两倍。这反过来又使他们的血糖水平恢复到正常。

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一个有效的组合

虽然这是一个巨大的消息，但我们仍然知道，这种方法不足以在人类身上看到类似的结果。我们决定尝试将harmine与另一类2型糖尿病药物相结合，即所谓的GLP1R激动剂（一些例子是艾塞那肽、利拉鲁肽和利塞那肽）。这些药物实际上是针对在β细胞上发现的一种特定蛋白质，鼓励它们产生胰岛素。?

我们从正常人和2型糖尿病患者身上提取β细胞。我们把一些放在组织培养皿中，并把其余的移植到小鼠体内。当我们将哈明与目前市场上任何一种治疗糖尿病的GLP1R激动剂药物相结合时，我们看到了很大的改善。

单独使用哈明会使β细胞在24小时内增长约2%。但当你加入GLP1R激动剂时，这将跃升至约8%。在某些情况下，我们看到β细胞的数量在短短4天内增加了40%。这使我们感到非常乐观，当我们对人类进行研究时，也会看到类似的结果。

潜在的游戏改变者

现在，我们的目标是找到方法，确保这些药物能够正确地传递到β细胞。我们开玩笑说，这就像有一个包裹要运送，以使β细胞变得更好，但我们还不知道要把它送到什么地址。我们认为，我们可以将它们附着在单克隆抗体上，这些分子可以将我们的包裹--在这种情况下，药物--直接送到β细胞。

为什么这将是一个改变游戏规则的因素？目前可用的2型糖尿病药物都致力于减少葡萄糖的吸收，或启动胰腺中的胰岛素生产。但是一旦你停止服用这些药物，疾病就会复发。

唯一有希望的永久性解决方案是减肥手术，因为这将导致体重大幅下降，因此往往能使糖尿病得到缓解。但它并不是一个治疗4亿人的伟大策略。它可以逆转高血糖，但不能逆转因糖尿病而发生的并发症。它的费用很高，而且，由于是手术，有大量的恢复时间和一些风险。但是，如果我们能够完善这种药物鸡尾酒，那么我们就有可能拥有一种新的药物，可以治愈世界各地的数百万人。