突变基因阻止高危人群患上阿尔茨海默病

作者：Dennis Thompson

健康报》记者

星期三，2022年6月1日（健康日新闻） -- APOE4基因是驱动一个人患晚期阿尔茨海默病风险的最强大的遗传因素。

"如果你有一个APOE4拷贝，它可能会使你的风险增加两到三倍，如果你有两个APOE4拷贝，它可能会使你的风险增加十倍左右，"斯坦福大学医学院神经学教授Michael Greicius博士说。

但这个故事刚刚变得有点复杂--以一种可能拯救数百万遗传了APOE4基因的人的大脑的方式。

由Greicius领导的一个国际研究小组发现了一个罕见的突变，它实际上否定了APOE4基因所带来的阿尔茨海默病风险。

研究人员说，R251G变体仅仅改变了脂蛋白E（APOE）基因中的一个氨基酸，但这种简单的改变似乎中和了通常由APOE4引起的阿尔茨海默病风险。

根据斯坦福大学的一份新闻稿，与大多数有APOE4的人不同，有R251G突变的人患阿尔茨海默病的风险没有增加。

Greicius说："也许每1000个携带这种高风险基因的人中就有一个在同一基因拷贝上携带保护性变体，这种保护性变体基本上是把高风险削减了，"。

Greicius说，这一发现可能有助于解开30年来的谜团，即为什么APOE4是阿尔茨海默病的一个强大风险因素。

第一批将APOE4与这种退行性脑病联系起来的研究在20世纪90年代出现，但是还没有人搞清楚这种基因实际上是如何增加风险的。

Greicius说："对于基础科学家来说，把这个完全相同的基因变体插入到一个细胞模型中，并询问APOE在这个变体中是如何表现得不同的，"他补充说，实验室研究人员也可以把R251G变体插入到小鼠中。

"Greicius说："小鼠模型需要几年的时间来繁殖和老化，但现在所有这些都应该更快完成。"因此，我真的很高兴能够传播这个消息，并让我在该领域的一些基础科学同事真正深入研究这个机制。"

阿尔茨海默氏症协会负责医疗和科学关系的副总裁希瑟-斯奈德也认为，"APOE在阿尔茨海默氏症中的确切作用还没有被充分了解。

"斯奈德说："APOE有额外的变体，可能会减轻阿尔茨海默氏症的风险，这个想法非常有趣。"更好地理解这种生物学是非常重要的，这样我们就能从这些新的变体中获得启示，从而可能转化为可能的治疗目标"。

对于这项发表在5月31日《美国医学会神经学杂志》上的研究，Greicius和他的同事们挖掘了大量的基因数据，其中包括超过54.4万人。这些数据包括对67000多名阿尔茨海默氏症患者的基因分析，28000名有阿尔茨海默氏症直系亲属的人，以及34万名健康人进行比较。

Greicius说，每个人都携带一个版本的APOE基因，该基因主要帮助管理身体周围胆固醇的使用。胆固醇作为细胞壁的一种关键成分，对细胞的正常功能很重要。

"我们认为，APOE的正常功能与在大脑和身体其他部位的细胞之间穿梭胆固醇有很大关系，"Greicius说。

像身体里的所有基因一样，人们从父母那里继承了两个APOE副本。

该基因最常见的版本，即APOE3，完全不影响一个人患阿尔茨海默病的风险。另一种叫做APOE2的基因实际上可以预防阿尔茨海默病。

然后是APOE4。

大约有25%的欧洲血统的人有一个APOE4的拷贝。

研究人员在分析所有这些基因数据时发现，R251G变体似乎降低了继承了APOE4的人的阿尔茨海默病风险。

"Greicius说："关于新的变体R251G，真正令人兴奋的是它总是与APOE4共同遗传。"这是在那些因为有APOE4而处于高风险的人身上的东西，可以减少他们的风险。

"Greicius说："这基本上表明，大自然已经通过遗传学想出了一种减轻APOE4风险的方法。

他补充说，更有趣的是R251G影响APOE4基因的地方。

由APOE4产生的蛋白质有两个主要部分，一部分与蛋白质结合，另一部分与胆固醇结合，Greicius说。

Greicius说："我们在这里描述的这个新的保护性变体实际上是在蛋白质的一部分，它与胆固醇或其他脂肪等脂质结合，"。"它在蛋白质APOE4的一个独特区域。"

研究小组还研究了第二个保护性突变，该突变将阿尔茨海默氏症的风险降低了约60%，研究报告称。该变体被称为V236E，与常见的APOE3基因共同遗传，并提供与APOE2类似的保护水平。

"斯奈德说："如果我们能更好地理解突变是如何减轻风险的，这可能为可能的治疗目标和/或针对治疗发展的生物学打开大门。

更多信息

美国国立卫生研究院有更多关于阿尔茨海默病的遗传风险。