针对癌症的新方法

医生和科学家们瞄准癌症的弱点，进行靶向治疗。

瞄准癌症的新方法

医生和科学家们瞄准了癌症的弱点进行靶向治疗。

医学评论：Charlotte E. Grayson Mathis, ?MD 作者：Neil Osterweil 来自医生档案馆

1971年，就在美国实现了肯尼迪总统将人送上月球并安全返回地球的愿景两年后，理查德-M-尼克松向癌症宣战。将宇航员推向天堂并使一个人迈出一小步的 "能干 "精神将被投入到地球母亲上为全人类服务。

在过去三十年里，随着其他冲突在全球范围内的爆发和死亡，抗击癌症的战争一直在进行着。癌症是美国的第二大死因，每4个美国人中就有1人死于癌症。美国癌症协会估计，2003年有55.6万美国人死于癌症。

癌症是一个顽强的对手，它在许多战线上以多种形式作战，由于它不是一种单一的疾病，我们可能永远无法声称我们已经找到了 "治愈"。但是今天我们对敌人及其战术的了解从未如此之多，虽然癌症的终结并不在眼前，但专家说，我们可能已经开始坚守阵地。

退伍军人节

罗伯特-罗曼--他的朋友和家人称之为 "巴德"--是一名抗癌老兵。1994年，这位退休的铁路售票员因为有家族病史而去找医生做常规结肠癌检查。血液检查结果显示白细胞计数升高（通常是疾病的指标），进一步的检查显示不是结肠癌，而是慢性骨髓性白血病（CML），这是一种始于骨髓的白细胞癌症，可以迅速扩散到血液、淋巴结、器官和神经。"他被给予了三年的时间，"他的妻子伊冯娜在接受采访时回忆道。

罗明开始接受一个疗程的化疗，其中包括羟基脲和干扰素，前者能阻止癌细胞的繁殖，后者能增强身体对癌症的防御能力。这两种药物都不能治愈，但它们可以帮助CML患者争取时间--代价是严重的疲劳、流感样症状、恶心、呕吐和其他严重的副作用。"罗明告诉医生："在一个好的日子里，我可以从床上爬起来，然后我就可以度过这一天。

但后来罗明夫妇读到了位于波特兰的俄勒冈健康与科学大学的布赖恩-德鲁克博士的工作，该大学离他们的家乡蒂拉穆克不太远。在他们的实验室里，德鲁克和同事们发现，诺华制药公司开发的一种化合物对CML有潜在的活性。罗明成为有史以来第一个接受这种新化合物治疗的CML患者，现在被称为格列卫。

传统的化疗是通过对所有快速生长的细胞进行爆破，其中包括癌细胞，但也包括健康细胞，如构成头发、皮肤和粘膜的细胞。然而，格列卫使用一种完全不同的策略来对抗癌症，通过拦截本应发送信息告诉癌细胞进行分裂和生长的酶。如果没有这些信号，这些细胞就会死亡。

"毫无疑问，针对癌细胞是正确的策略，但你必须确保你针对的是癌细胞中的正确成分，而这些将是对癌细胞的生长和生存至关重要的元素，"OSHU的医学教授和研究项目主任德鲁克在接受医生采访时说。

由于早期的人体药物试验总是在极其谨慎的情况下开始的，罗明服用的第一批格列卫的剂量过低。但是一旦他开始按照发现有效的剂量服用该药物，闻所未闻的事情发生了。在1997年开始服用调整后的剂量后的三周内，他的白细胞计数恢复正常，并一直保持到现在。

"伊冯娜说："当格列卫开始对他起作用时，他已经在走投无路了。

从霰弹枪到智能炸弹

癌症专家说，格列卫是新一波靶向治疗中最有希望的药物之一--这些药物从头到尾都是为了攻击特定类型癌症的薄弱环节。在过去的几年里，基于对某些类型的癌症是如何产生的以及需要什么来破坏其工作的理解，出现了大量的新疗法。

"生物学的迷雾正在散去，我们能够看到细胞的'线路图'，然后找出短路的地方，并开始开发一个工具包，以真正将细胞重新正确地连接起来。哈佛医学院医学副教授、波士顿Dana-Farber癌症研究所肉瘤和骨肿瘤中心主任George Demitiri博士解释说："根据目标是什么，策略是不同的。

治疗癌症的传统方法是科学家所谓的 "经验 "疗法，这基本上是试验和错误。"旧的模式是采取一种在亚马逊或其他地方发现的浆果的提取物--一种看起来很有趣的东西，因为它在实验室里能杀死细胞--然后给一大堆癌症患者服用，希望他们中的一些子集能够受益。有时你很幸运，有时你不幸运，如果你不幸运，你真的没有学到那么多。德米特里在接受医生采访时说："新生物学和新疗法的真正兴奋点在于，我们应该能够更加理性地开展工作，弄清楚为什么有些东西不起作用。

有时，对一种癌症有效的药物可能对其他不相关的疾病有效。例如，格列卫也被发现对一种罕见的胃癌有效。

Velcade与格列卫一样，于2003年被批准用于治疗晚期、难以治疗的血液细胞癌多发性骨髓瘤，它也破坏了癌细胞复制所需的酶，但它的方式不同，它针对的是细胞通常用于内务操作的蛋白质复合物。目前正在研究Velcade对其他癌症如非霍奇金淋巴瘤和某些形式的白血病的可能影响。

切割供应线

"我确实认为，我们真的，在过去的几年里，也许，已经转了一个弯。加利福尼亚大学旧金山分校/锡安癌症中心临床研究办公室主任、临床医学教授Alan P. Venook博士说："我认为我们现在得到的工具将使我们能够真正定制我们的疗法，而不是幻想着对病人进行合理的治疗，而不是经验疗法。

Venook是美国各地许多研究人员中的一员，他们正在研究一种被称为血管生成抑制剂的有前途的新类药物。这类药物中的一种，即阿瓦斯丁，刚刚获得FDA批准用于治疗晚期结肠癌。这些药物通过阻止新血管的生长和阻断肿瘤的血液供应而发挥作用，是哈佛医学院小儿外科教授、波士顿儿童医院癌症研究员朱达-福克曼博士的心血结晶。

30多年前，当福克曼首次提出这个想法时，他受到了许多同事的嘲讽和嘲笑，但他对这个概念的坚持和奉献终于开始取得成果。除了 "阿瓦斯丁 "之外，至少有十几种血管生成抑制剂正处于癌症和其他疾病的后期测试阶段，如 "湿性 "黄斑变性，一种危害眼睛视网膜的疾病。

美国国家癌症研究所癌症研究中心进行血管生成抑制剂临床研究的William Dahut博士告诉医生，"我们真的被阿瓦斯丁所显示的活动量所鼓舞，特别是在联合给药时，看来这就是我们最可能的结果。所有这些靶向治疗的效果都是最好的，尤其是抗血管生成药物，当它们与其他治疗方法联合使用时，可能效果更好。"

在临床试验中，"阿瓦斯丁 "与标准化疗相结合，大大延长了已扩散到其他器官的晚期结肠癌患者的生命。然而，与其他化疗药物不同的是，阿瓦斯丁引起的副作用很少，这意味着它可以被添加到标准疗法中而没有什么问题。

"这是一个找到正确目标的问题，然后弄清楚你是用单一药物还是用鸡尾酒药物去治疗它。Demitiri说："我们足够聪明，知道一种大片的[药物]几乎肯定不足以真正治愈癌症。"我们无法用一种药物治愈我们所治疗的对药物最敏感的癌症--睾丸癌；我们需要一种至少由三种药物组成的鸡尾酒。"

一盎司的预防

对某些类型的癌症的原因或促成因素（无论是遗传、环境因素，还是吸烟等生活方式的选择）的进一步了解，也揭示了了解个别患者的哪些特定因素会影响他们对某一类型的癌症治疗的反应的重要性。

例如，与其他妇女相比，乳腺癌肿瘤中含有高水平的Her2/neu基因的妇女更有可能从一类称为选择性芳香化酶抑制剂的药物中获益，而对他莫昔芬的反应则较小，后者经常被用于预防癌症复发，但已被证明最多只能在五年内有效。

一种名为Femara的芳香酶抑制剂在一项大型临床试验中显示，在接受过乳腺癌治疗的绝经后妇女中，复发乳腺癌的风险几乎减少了一半，而且她们已经完成了为期五年的他莫昔芬疗程。Femara通过阻止肾上腺产生的一种激素转化为与雌激素有关的激素，从而降低乳腺癌肿瘤中女性激素的水平。

新泽西州萨默塞特县当地一个女童子军理事会的财务总监Anne Schafer参加了这项试验。她在42岁时被诊断出患有乳腺癌，尽管没有家族病史。"我以为我很年轻，结果消息变得更糟，因为我做了手术，发现我有17或18个阳性淋巴结，而且有囊外扩展，这意味着癌症实际上已经从至少一个淋巴结中迸发出来，进入周围的组织。这就像被传说中的巴士撞了一下，然后又被火车撞了一下"。

她接受了乳房切除术和重建手术，还接受了大剂量化疗，随后又接受了一个疗程的他莫西芬。但由于她的肿瘤表达了高水平的Her2/neu，对他莫西芬的反应较差，五年期满后，她面临着两难境地。

"我开始思考，我想做什么？我想什么都不做吗？我想继续服用他莫西芬吗？" 她通过参加一个互联网支持小组了解到Femara和其他芳香化酶抑制剂的前景，她决定主动出击，而不是坐以待毙，希望癌症不会复发。

寻找正确的目标

除了上述治疗方法外，还有其他几种正在使用或正在积极开发的癌症靶向治疗策略。这些策略包括

• 单克隆抗体

  . 人类的免疫系统在应对各种侵入性生物体（如病毒和细菌）时，会产生抗体，但单克隆抗体是在实验室中专门培育出来的，用于攻击癌症，或者是通过抓取癌细胞将其标记为免疫系统的目标，或者是作为其他药物或放射性粒子的载体，可以杀死癌细胞。目前在美国有七种单克隆抗体被批准用于治疗癌症，包括针对结肠癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和白血病的药物。

• 疫苗。

  许多不同的研究团队正在研究疫苗，通过识别肿瘤细胞特有的各种部分，如对接点或肿瘤DNA，使身体对癌细胞进行攻击。

• 反义疗法

  涉及使用与癌症DNA的特定区域相匹配的DNA序列位，以防止不需要的基因被激活并导致癌症扩散。

虽然癌症专家对靶向治疗的前景持谨慎乐观态度，但他们也是实用主义者，意识到在癌症治疗中，承诺和实践之间往往存在巨大的差距。

"加州大学旧金山分校的维努克说："正如我们多年来所了解的那样，癌症是一种欺骗性的疾病，它们确实已经想出了如何通过发展多种途径和多种生理机制来抵制治疗，以逃避抑制。"我认为这是令人难以置信的，但我认为真正到了最后，这些都是增量疗法，真正的诀窍，研究中的挑战将是不治疗100个病人来帮助10个。诚然，其中许多疗法的毒性比传统的化疗要小，但你还是要把目标放在最可能受益的病人身上，这样不是更好吗？"

德鲁克说，仅有目标识别是不够的。"我们有各种各样的疗法，可以针对一些东西，但我们并不总是确定它们所针对的是否是真正坏掉的东西，就我们对驱动每一种癌症生长的关键异常的理解而言，这将是一个演变的问题，因此我们可以为每一种癌症开发一种格列卫。患者将带着疾病--癌症--来就诊，我们将确定是什么在驱动该癌症的生长，我们将有药物来关闭它。这是将正确的病人与正确的药物或药物组合相匹配。"