利用强大的新药物筛选技术，研究人员正在为旨在预防、治疗或减缓阿尔茨海默病（AD）进展的药物确定几十个甚至几百个可能的目标。
关于阿尔茨海默病治疗的新思考
目前的治疗方法是希望大于经验的胜利。
作者：Neil Osterweil 医学评审：Brunilda Nazario,?MD 来自医生档案馆
利用强大的新药物筛选技术，研究人员正在为旨在预防、治疗或延缓阿尔茨海默病（AD）进展的药物确定几十个、甚至几百个可能的目标。其中许多化合物似乎在患有阿尔茨海默氏症类型痴呆症的动物身上起作用--这对毛茸茸的小动物来说是个好消息。
但是，对于全球约2500万阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者以及数百万照顾他们的人来说，关于阿尔茨海默病药物的消息--在最初的热情消退后--从温和的希望到令人沮丧。
在费城举行的第九届阿尔茨海默病及相关疾病国际会议上，最大的头条新闻之一来自于药物Aricept的临床试验，这或许可以说明这个问题有多困难。明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的研究员罗纳德-彼得森博士说，这种药物似乎能将轻度认知障碍者的阿尔茨海默病发病时间推迟6至18个月。轻度认知障碍似乎为阿尔茨海默氏痴呆症的发展创造了条件。
目前还没有治愈阿尔茨海默氏病的方法。用于治疗该疾病的药物的作用是减缓症状的发展。Aricept的作用是防止乙酰胆碱的分解，乙酰胆碱是大脑用于记忆和思考的一种化学物质。但研究表明，这种治疗的好处是短暂的；到18个月时，接受Aricept的病人与接受安慰剂的病人一样，有相同的阿尔茨海默病进展率。
Aricept是许多用于治疗阿尔茨海默病的药物之一。它和Reminyl和Exelon等药物被称为胆碱酯酶抑制剂。在各种研究中，这些药物对AD患者的记忆和思维能力都有小幅到温和的改善。
2005年4月，Reminyl的标签被修改，加入了关于13名老年患者在研究期间服用该药死亡的信息。这些死亡是由于各种原因造成的，包括心脏病和中风。
另一组药物，即NMDA受体拮抗剂，也显示出对中度至重度AD患者的精神功能有轻微改善。这些药物通过控制另一种参与处理和检索信息的化学物质的水平而发挥作用。
Namenda是该类药物中唯一被批准用于治疗中度至重度AD的药物。最近发表的一项研究表明，Namenda与Aricept联合使用可使中度至重度阿尔茨海默病患者在日常活动中表现得更好，如梳洗、独处和使用厕所。接受这种药物组合的人还减少了行为障碍，如激动和精神症状，这些都是导致AD患者被安置在养老院的最常见原因。在本次会议上提出的研究还表明，该药物在改善精神能力和日常功能方面是安全和有效的。
需要新的方法
目前只有五种药物被FDA批准专门用于治疗AD，而且只有四种药物被广泛使用（第五种药物，Cognex，有严重的副作用，基本上已经不再使用了）。但由于它们是针对阿尔茨海默氏症的症状--记忆丧失、混乱、烦躁--而不是针对导致症状的实际病理，这些药物可能是一个太少、太晚的案例。
"每个人都觉得我们必须迅速对这种疾病做些什么。将会受到这种疾病影响的人数是如此之多，我们知道如果我们能将发病时间推迟五年，会产生多大的影响。而且我们也知道，这种疾病在大脑中的发展需要很长时间，所以我们越早干预越好。"巴尔的摩约翰-霍普金斯大学医学院神经学系认知神经科学部门主任玛丽莲-艾伯特博士说。
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院和卡罗林斯卡研究所老年医学教授、主任医师Bengt Winbald博士告诉医生，阿尔茨海默病的第一个大脑变化可能早在该病的第一个症状出现前10至20年就已经发生。
直到最近，这些变化都太小或太微妙，不容易被发现，因此极难确定哪些人可以从早期干预中受益。
但这种情况似乎正在改变。今年阿尔茨海默氏症会议的一个关键主题是大脑成像的进展，这可能使检测和诊断早期AD成为可能，从而导致药物和其他治疗策略的发展，可以阻止或至少减缓疾病的进展。
斑块攻击和纠结的网络
在今年的会议上讨论的最令人感兴趣的策略之一涉及药物或疫苗，旨在清除积聚在阿尔茨海默氏症患者大脑中的一种异常形式的蛋白质的沉积。这种蛋白质被称为β淀粉样蛋白，会形成团块或 "斑块"，是阿尔茨海默病的一个标志。
一种名为Alzhemed的实验性药物在动物和人类研究中被证明能够清除大脑中大量的β淀粉样蛋白沉积。一种类似的药物，仅被称为LY450139，在人类身上显示出类似的效果。
有几家公司也在研究能刺激身体产生抗体的疫苗，以攻击和溶解β-淀粉样蛋白沉积。其他实验性药物和疫苗旨在治疗另一个可疑的AD病因，一种被称为tau的不同蛋白质，它通常是神经的组成部分。在晚期AD患者的大脑中，可以在脑细胞内发现多股扭曲的tau蛋白，称为纤维状缠结。
但β淀粉样蛋白和tau蛋白是阿尔茨海默病的原因还是其结果，目前还不清楚。
"显然，β-淀粉样蛋白和tau的病理变化是疾病的一部分。问题是这些东西是在一系列事件中的什么时候出现的，"阿尔茨海默病研究先驱Zaven Khatchaturian博士告诉医生。
Khatchaturian是其他阿尔茨海默病研究人员的顾问，他曾是美国国家老龄化研究所阿尔茨海默病研究办公室的负责人。他说，尽管令人鼓舞的是，抗淀粉样蛋白疗法已经跨过了第一个坎--在人体中的安全性，但目前仍不清楚这些疗法是否会对疾病本身产生积极影响。
Khatchaturian说，与其攻击疾病的晚期特征，不如在早期阶段进行干预，即在被称为淀粉样前体蛋白（APP）的正常脑蛋白转变为异常形式的β淀粉样蛋白之前。
"[APP]是一种在细胞间交流中非常重要的蛋白质。它从果蝇开始就存在了，而且有不同的版本，但我们对它的功能没有任何了解。Khatchaturian说："一个目标可能是我们看错了，真正的故事可能是在它被打破之前。
干细胞能否阻止AD的潮流？
虽然人类胚胎干细胞对许多神经系统疾病，如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、脊髓损伤和其他疾病显示出前景，但阿尔茨海默病的复杂性和将干细胞输送到受影响的大脑区域的难度，使它们不可能被广泛使用。
"干细胞，虽然对其他疾病很有希望，但实际上不太可能用于阿尔茨海默病，因为临床研究中干细胞替代的方式是通过手术将干细胞植入已发生退化的大脑区域。费城托马斯杰斐逊大学(Thomas Jefferson University)法伯神经科学研究所(Farber Institute for Neurosciences)主任山姆-甘迪(Sam Gandy)博士说："就帕金森氏症和亨廷顿氏症而言，这是相当局部的，但就整个大脑皮层而言，你是在头骨上打几十个小洞。
"有一个相当新的领域专注于识别干细胞，这些干细胞仍然存在于成人的大脑中，而人们认为它们并不存在。"甘迪告诉医生。"可以想象，如果有足够数量的这些干细胞，或者你可以提供它们，如果它们有足够的分裂潜力，你可以刺激它们取代它们周围环境中垂死的神经细胞，但这仍然非常复杂。"
甘迪说，这项工作将涉及开启休眠的干细胞，让它们转变为正确的细胞，然后让它们移动到大脑中需要它们修复损伤的部分，这一系列的任务超出了我们目前的能力。
阿尔茨海默氏症协会(Alzheimer's Association)总裁兼首席执行官Sheldon L. Goldberg告诉医生，该协会今年收到的800多份研究资金申请中，很少或没有干细胞研究的。
他汀类药物的现状？
观察发现，使用被称为他汀类的降胆固醇药物与降低阿尔茨海默病的发病率之间似乎存在关联，这促使研究人员观察这些药物是否也能帮助预防阿尔茨海默病。正如医生所报道的，在这里的会议上提出的几项研究指出了心脏病风险因素和AD之间的联系。
他汀类药物还具有抗炎作用，可能对阿尔茨海默病患者有益，而且有耐人寻味的证据表明，这些药物可能有助于减少β淀粉样蛋白的产生。
然而，迄今为止，有关他汀类药物和阿尔茨海默病预防的证据不一，至少有一项在会议上提出的研究表明，这些药物对那些遗传了一种与AD和早发阿尔茨海默病风险增加有关的基因形式的人可能不太有效。
"消除淀粉样蛋白是否能消除临床症状，我们不知道，"Khatchaturian告诉医生关于目前阿尔茨海默病的研究。"我们必须从某个地方开始，但我们可能会以大失所望而告终。这就是科学。没有确定性。但与我们不知道的东西相比，与10年、15年、20年前的总领域相比，我就像一个玩具店里的孩子。"
原文发表于2004年7月23日。
2005年4月6日在医学上更新。
